中國醫藥大學附設醫院中醫婦科/草屯分院中醫科 祝璿嬿中醫師
PCOS是育齡期婦女最常見的一個內分泌疾病，世界各國PCOS的盛行率約5-10%，除了排卵異常造成月經不規則，或是外觀上多毛、痤瘡、頭髮出油等高雄性素表徵，也常常合併肥胖的表現，是造成女性無排卵性不孕最常見的原因。
病因
PCOS的病因仍然眾說紛紜，目前普遍認定它是一個由先天基因與後天環境多面向影響所引起的疾病。對於有PCOS家族史的患者，其第一級(First-degree)相關的親屬(比如:母女)來說，有25% ~ 50% 盛行率，而在雙胞胎家族的研究中，也顯示家族因素與PCOS有重要關聯。1, 2
病理機轉
PCOS由多項機轉所共同影響，主要造成高LH以及高雄性素血症。
下視丘以週期性脈衝的模式分泌GnRH，當產生GnRH的脈衝頻率異常，則引起腦下垂體LH的分泌異常。過多的LH會造成幾個問題，
1.在卵巢刺激膜細胞(theca cell)分泌過多雄性素，雄性素抑制濾泡細胞(granulosa cell)中雌素酮Estrone(E1)轉化為雌二醇(E2)的合成步驟而導致濾泡萎縮(follicular atresia)。
2.過多的LH使得顆粒細胞提早黃體化，變成黃體化未破裂之濾泡(luteinized unrupture follicle)
3.濾泡期就大量增加的LH在排卵期的LH surge無法分泌足夠的LH，結果顆粒細胞的黃體化不足，變成黃體機能不全(luteal insufficiency)
4.過多的LH可能提早抑制卵細胞成熟抑制因子(oocyte maturation inhibitor, OMI)，使得卵細胞過早成熟，在排卵時已經過度老化了。
以上幾個是過多的LH在卵巢局部對於排卵與受孕不利的因素。
我們的肝臟會分泌一種蛋白質稱為性激素結合蛋白質(sex hormone-binding globulin)，簡稱SHBG。它存在於血液中幫助結合過多不須使用的雄性素與雌激素，這些被攜帶的性激素不具有生物活性，所以不會影響生物體。雌激素促進SHBG合成，而雄性素抑制SHBG合成，所以在PCOS的患者身上，由於雌激素的減少及雄性素的增加，更加抑制SHBG的合成，故對患者造成增加具活性的雄性素的惡性循環。
具活性的雄性素增加，直接造成患者痤瘡、多毛等外觀上的困擾。
肥胖是PCOS患者常見的表現，它常常直接、間接影響LH上升與雄性素增高的問題。
1.肥胖的患者常常合併出現胰島素阻抗(insulin resistance)的問題。當血中的胰島素增加，它促使腦下垂體的LH合成增加，也抑制IGFBP-1的生成。補充說明，人體的IGF-1(insulin-like growth factor-1)促使膜細胞合成雄性素，而IGFBP-1(IGF-binding protein-1)則抑制IGF-1進而減少雄性素。所以，若是患者有胰島素阻抗的問題，產生高胰島素血症，則LH合成增加，IGFBP-1生成減少，雄性素就增加了。
2.身體周邊的脂肪組織具有將雄性素轉化為雌素酮Estrone(E1)的能力，E1會對腦下垂體分泌FSH產生回饋抑制，又影響GnRH讓LH的分泌增加，所以造成雄性素上升。
肥胖、胰島素阻抗的存在讓身體的高雄性素進入一種惡性循環，患者代謝症候群或糖尿病的高相關性也不容忽視。
臨床表現
1.婦科相關：月經不規則、月經次數減少、無月經、不孕。
2.高雄性素血症相關：多毛、痤瘡、不正常脫髮。
3.代謝相關：肥胖、黑色棘皮症(皮膚皺褶處膚色明顯轉暗)
4.患者也可以完全沒有臨床症狀，僅在婦科超音波檢查時發現卵巢多囊樣與抽血中顯示高雄性素血症。
診斷
目前國際上對於PCOS的診斷普遍依循2003年Rotterdam criteria，以下三者必須至少符合兩項。
1.臨床或生化上高雄性素的表現
2.排卵障礙
3.卵巢多囊性表現－至少單一側卵巢中有12個以上直徑2 - 9mm的濾泡或是卵巢體積大於10ml。
經過病史詢問後，可能會需要透過懷孕測試、甲狀腺功能、泌乳激素、性激素等檢查協助排除其他疾病。婦科超音波不是必備的選項，但是可以幫助確認PCO的狀態並排除其他病理表現。
需要排除的生理/病理原因包含懷孕、下視丘性無月經(hypothalamic amenorrhea)、卵巢早衰(primary ovarian insufficiency)、甲狀腺功能異常(thyroid dysfunction)、泌乳激素過高(hyperprolatinemia)、腎上腺增生(adrenal hyperplasia)、雄性素分泌腫瘤(androgen-secreting tumors)、庫欣氏症(Cushing syndrome)、肢端肥大症(acromegaly)等其他疾病。
治療
由於PCOS是個多面向的疾病，不同的治療目標間可能互相影響，所以治療的方針決定於患者對於治療目標的優先順序考量。
1.無排卵與不孕
a.建立良好生活習慣、飲食控制、減重：針對肥胖的患者，降低胰島素阻抗可以顯著增加排卵，是第一線的治療。
b.藥物治療：
- Letrozole：芳香酶(aromatase)的競爭抑制劑，阻止雄性素轉化為雌激素。最近的研究顯示Letrozole相較於過往常用的Clomiphene具有更高的活產率。3, 4
- Clomiphene：是選擇性的雌激素受體調節物，常常用於誘導排卵。
- Metformin：一種雙胍類(Biguanide)口服抗糖尿病製劑，可增加胰島素的敏感性，過去被認為可以幫助改善不孕，然而2012年Cochrane review的結果卻顯示對於用在不孕的治療效果有限。
2.月經不規則
由於慢性的無排卵可能導致子宮內膜增厚癌化的風險，因此調整月經週期有其必要性。
藥物治療：
- 避孕藥(包含口服、貼片或是直接陰道置入)：針對不需要懷孕的患者，避孕藥具有維持子宮內膜汰舊換新的功效，還可以同時降低雄性素的濃度改善多毛與痤瘡等外觀問題，可謂一舉數得。
- Metformin：合併避孕藥做為第二線的治療。
3.多毛2, 5
a.針對肥胖的患者應首先建立良好生活習慣、飲食控制、減重。
b.藥物治療
- 避孕藥(包含口服、貼片或是直接陰道置入)：根據2015 Cochrane review的證據，避孕藥是第一線治療。單用避孕藥治療大於六個月才加上抗雄性素用藥。
- 針對具有靜脈血栓風險的女性，如肥胖或是大於39歲，建議使用最低效價的 ethinyl estradiol (EE) (usually 20 mcg) 合併低風險 progestin這類型的避孕藥。
- 抗雄性素藥物
- Spirolactone：每日50-100mg，dose-dependent，大部分患者接受度高。使用時需要避孕，因可能導致男性胎兒偽雌雄同體(male pseudohermaphrodite)。初期使用時小心頭暈或姿態性低血壓，屬於保鉀利尿劑，應留意腎臟功能。不與含DSP的避孕藥一同使用。
- Finasteride：type 2 5a-reductase的抑制劑。
- Flutamide因具有肝毒性，且治療多毛的臨床證據不足，因此強烈建議不應該使用。
- Metformin對於多毛的治療效果較有限。
c.直接除毛治療
- 雷射除毛(photoepilation) ：建議應用於赤褐色、褐色與黑色的毛髮。
- 電解除毛(electrolysis) ：建議應用於白色或金色的毛髮。
4.痤瘡(青春痘)
藥物治療
- 對於PCOS相關的痤瘡，含賀爾蒙的避孕藥是最直接第一線的治療藥物。
- 可搭配治療痤瘡的基本治療，如外用的A酸、抗生素或是過氧化苯醯（benzoyl peroxide，BPO）藥膏。
參考資料
1.Williams T, Mortada R, Porter S. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome. Am Fam Physician 2016;94(2):106-113.
2.台灣生殖醫學會. 不孕症及生殖內分泌學: 合計圖書出版社; 2007.
3.Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2014;371(2):119-129.
4.Roque M, Tostes AC, Valle M, et al. Letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol 2015;31(12):917-921.
5.Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, et al. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2018;103(4):1233-1257.
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